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Microbiology and Biotechnology Letters

Review(총설)

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Microbial Biotechnology (MB)  |  Cell Culture and Biomedical Engineering

Microbiol. Biotechnol. Lett. 2023; 51(3): 223-242

https://doi.org/10.48022/mbl.2307.07014

Received: July 27, 2023; Revised: August 17, 2023; Accepted: August 21, 2023

이중특이성 항체의 개발 및 최신동향

Advancements in Bispecific Antibody Development and Research Trends

Yong Hwan Choi†, Ha Seung Song†, Su Keun Lee†, Chi Hun Song, Ji Hoe Kim, and Kyung Ho Han*

Department of Biological Sciences and Biotechnology, Hannam University, Daejeon 34054, Republic of Korea

Correspondence to :
Kyung Ho Han,       kyungho1@hnu.kr

†These authors contributed equally to this work.

Abstract

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In contrast to chemical medicines, biopharmaceuticals exhibit reduced side effects and enhanced therapeutic efficacy. Antibody therapies have significantly advanced since the first monoclonal antibody's approval in 1986, now dominating the pharmaceutical market with seven out of the top 10 biopharmaceuticals. The bispecific antibody has a distinct capability to bind to two antigens simultaneously, unlike conventional monoclonal antibodies that target just one antigen. The notion of bispecific antibodies was initially introduced in 1960, and by 1997, the first symmetrical form of bispecific antibody was successfully produced. Subsequently, extensive research has been conducted on bispecific antibodies, leading to a significant milestone in 2014 when blinatumomab became the first FDA-approved drug to treat acute lymphocytic leukemia. Despite having a relatively shorter history compared to monoclonal antibodies, bispecific antibodies have proven their potential by targeting two antigens simultaneously, thereby rendering them highly effective as anti-cancer drugs. As of 2023, there are a total of 11 globally approved bispecific antibodies, with six of them receiving approval from FDA. In light of the rapidly expanding market for bispecific antibodies, this review article comprehensively explores the attributes, historical background, applications, and market status of bispecific antibodies. Additionally, it sheds light on the present trends in bispecific antibody development, drawing insights from 96 research articles and 105 clinical studies. Excitingly, we anticipate further progress in the development of bispecific antibodies and clinical trials on a global scale, with the aspiration of utilizing them not only in cancer treatment but also for addressing diverse medical conditions.

Keywords: Bispecific antibody, monoclonal antibody, biopharmaceutics, clinical trial, cancer

Graphical Abstract


서론

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바이오의약품은 화학물질을 통해 만든 화학 의약품과는 다르게 사람이나 다른 생물체로부터 유래된 것을 재료로 하여제조한 의약품을 말하며 생물학적 제제, 유전자재조합의약품, 세포배양 의약품, 세포치료제 및 유전자치료제 등으로 구분된다. 바이오의약품은 화학 의약품에 비해 부작용이 비교적 적고 치료 효과가 높다. 이와 같은 장점으로 바이오의약품은 특히 COVID-19 백신 치료제로써 코로나 팬데믹을 극복하는 주도적인 역할을 할 수 있었다[1]. 항체 치료제는 바이오의약품 중 하나로 1986년도 단클론항체(Monoclonal antibody)가 최초로 승인된 이후 비약적인 발전을 이루었고현재는 상위 10대 바이오의약품 중 7개를 차지할 정도로 의약품 시장을 이끌고 있다[2, 3].

이중특이성 항체(Bispecific Antibody; bsAb)는 기존의 단클론항체와 기본적인 구조가 같은 항체 중 하나이다. 단클론항체는 하나의 항원에만 결합하는 반면 이중특이성 항체는두 개의 다른 항원과 동시에 결합할 수 있는 특징을 가지고있다[4]. 이중특이성 항체의 구조는 크게 Fc(Fragment crystallizable) 영역이 있는 면역글로불린(immunoglobulin) G type과 Fc 영역이 없는 비면역글로불린(non-immunoglobulin) G type으로 구분할 수 있다. 면역글로불린 G type은Triomab, CrossMab 등의 구조를 포함하며 Fc 매개 effector기능을 유지하는 특징을 가진다. 비면역글로불린 G type은BiTE, Nanobody 등의 구조를 포함하며 Fc 매개 effector 기능을 가지지 못하지만 크기가 작아 종양 조직 침투력이 강하다는 장점을 가진다[5].

1960년 이중특이성 항체에 대한 개념이 처음 언급되었으며 1997년 이중특이성 항체의 최초 대칭 형식이 생산되었다.이후 이중특이성 항체에 대한 연구가 활발히 진행되어 2014년급성 림프구성 백혈병 치료 약물로써 Blinatumomab이 최초로 FDA 승인을 받았다[4]. 이중특이성 항체의 역사는 단클론항체보다 비교적 짧지만 2개의 항원을 동시에 표적 할수 있기 때문에 현재는 더 효과적인 항암 치료제로써 두각을 나타내고 있다.

종양세포를 사멸시키는 이중특이성 항체의 3가지 작용은첫째, 면역세포의 표면 항원과 종양세포의 표면 항원을 동시표적하여 종양세포 주위에 위치하는 면역세포의 농도를 더증가시키고, 면역세포의 활성화를 유도하는 작용이 대표적이다. 둘째, 이중특이성 항체는 종양세포의 성장에 관여하는두 개의 신호 경로를 동시에 차단할 수 있으며, 마지막으로T 세포를 억제하는 면역관문(Immune checkpoint)을 이중으로 차단하여 T 세포의 활성을 증가시킨다[6].

2023년 기준 세계적으로 승인된 이중특이성 항체는 11개이며 이 중 6개가 FDA의 승인을 받았다[7]. 2009년 이중특이성 항체 최초로 EMA 승인을 받았지만 2013년 상업적인이유로 시장에서 철회된 catumaxomab을 제외하면 2014년Blinatumomab이 FDA의 승인을 받은 이후로 비교적 짧은시간에 많은 이중특이성 항체가 치료제로써 승인되었으며시장 규모 또한 급속도로 성장 중이다. 이중특이성 항체 시장은 2015년 Blinatumomab이 항체 시장에 첫 발을 디딘 이후로 2020년까지 연평균 121%의 성장을 보였다. 글로벌리서치 회사인 Technavio 사에 따르면 이중특이성 항체 시장은 2021년부터 2026년까지 연평균 9.06%의 성장률을 보일것이라 예측하고 있다[8].

본고는 이중특이성 항체의 특징과 역사 그리고 사용 현황, 시장 현황을 다루었으며 조사한 94개의 연구 논문과 105개의임상 현황을 토대로 현재 개발되고 있는 이중특이성 항체의동향에 대해 소개하고자 한다.

이중특이성 항체란?

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이중특이성 항체란 단 1개의 epitope(항원 결정기)에 결합할 수 있는 단클론항체와는 다르게 2개의 epitope에 동시에결합할 수 있는 인공적으로 제조된 항체이다. 기본적인 항체의 구조는 다음과 같다(Fig. 1A). 항체는 chain을 형성하기위해 중쇄(heavy chain)와 경쇄(light chain)로 구성되며 이는 단클론항체와 같다. 중쇄의 분자량은 약 50 kDa이고, 경쇄의 분자량은 약 25 kDa이다. 항체는 항원과 결합할 수 있는 부위가 있는 Fab(Fragment antibody binding) 영역과항체가 면역 체계를 활성화할 수 있도록 하는 Fc 영역이 있다.중쇄는 Fab 영역과 Fc 영역에 존재하고, 경쇄는 Fab 영역에만 존재한다[9]. 이 각각의 영역은 이황화 결합(disulfide bond)과 비공유 결합으로 연결된다. 이중특이성 항체는 하나의 세포에 존재하는 2개의 다른 항원에 각각 결합하거나,두개 세포의 다른 항원에 각각 결합할 수 있는 특징을 가지기 때문에, 암 치료에 있어서 하나의 항원만을 표적으로 하는 단일클론 항체보다 면역세포와 암세포를 동시에 표적하여 면역세포 활성화 및 암세포 사멸을 동시에 유도하는 큰장점을 가진다[10] (Fig. 1B−C).

Figure 1.(A) Basic structure of bispecific antibody. VH (variable region of heavy chain), VL (variable region of light chain), CH (constant region of heavy chain), CL (constant region of light chain). Each VH recognizes a different antigen. (B) Mechanism of action of bispecific antibody. Bispecific antibody targets antigens on two cells simultaneously. (C) Bispecific antibody also targets antigens on one cell simultaneously.

이중특이성 항체의 구조

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이중특이성 항체는 Fc 영역을 가지고 있는 것, Fab 또는VH/VL 부분만 있는 Fc 영역이 없는 구조를 가진 것이 있다.

Fc 영역이 있는 이중항체 예

Fc 영역이 있는 이중항체는 CDC (Complement-dependent cytotoxicity) 및 ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)와 같은 Fc 매개 effector 기능을 유지한다. CDC는 세균 또는 암세포 표면에 결합해 보체계를 활성화시켜 세균이나 암세포를 파괴한다. ADCC의 경우, 비정상 세포가 정상 세포에는 없는 항원을 발현하는 데 이를 면역세포가 인식해 항체를 생산하고 항체는 세포 표면에 결합해 세포 사멸을 유도한다. 이 형식은 Triomab, Knob-into-Hole, Duobody, CrossMAb, Common-light-chain, DVD-Ig (Dual variable domain Immunoglobulin), Two-in-one IgG, scFv2-Fc, AffiMab등이 포함된다[4, 11] (Fig. 2A−I).

Figure 2.Types of bispecific antibody structures. (A) Triomab, (B) Knob-into-Hole(KiH), (C) Duobody, (D) CrossMAb, (E) Common-lightchain, (F) DVD-Ig, (G) Two-in-one IgG, (H) scFv2-Fc, (I) AffiMab, (J) TandAb, (K) BiTE, (L) scFv-HSA-scFv, (M) Nanobody, (N) DART, (O) ImmTAC.

Figure 3.History of bispecific antibodies. 1997, the first symmetric production of bispecific antibody was achieved. 2009, the first bispecific antibody that catumaxomab was approved by EMA.

Triomab은 각각의 특이성을 가진 단일클론 항체를 각각발현하는 hybridoma 2개를 융합시킨 항체이고, DVD-Ig는짧은 펩타이드 결합을 통해 하나의 가변 도메인(Variable domain) 대신 2개의 가변 도메인을 가지는 항체이다. CrossMAb은 중쇄와 경쇄 사이의 특이적 결합을 유도하는이중항체이고, Two-in-one IgG는 하나의 가변 도메인이 두가지 다른 항원에 결합하는 항체이다[5]. Knob-into-Hole은 항체의 homodimers로 구성된 중쇄 부위(CH3)를heterodimerization로 만들 수 있게 설계되었으며, Common light chain 형태의 경우 두개의 공통적인 경쇄를 공유하지만, 서로 다른 중쇄를 통해 작용하는 이중항체이다. Duobody는 Common light chain 방식을 사용하여 개발된 플랫폼으로 다양한 가변중쇄 응용을 통해 개발되고 있다[12−15].

Fc 영역이 없는 이중항체 예

Fc 영역이 없는 이중항체는 Fc 매개 effector 기능이 결여되어 있는 반면에 항체의 크기가 작아 종양 조직에 항체의 침투력이 강하다. 이 타입에는 TandAb (Tandem diabody), BiTE (Bispecific T-cell engager), scFv-HSA-scFv, Nanobody, DART (Dual-affinity retargeting molecule), ImmTAG 등이 포함된다[4, 11] (Fig. 2J−O).

TandAb는 2개의 항체로부터 4개의 가변 도메인을 가지는4가 이중특이성 항체이다. BiTE는 두개의 scFv 단편을peptide linker로 연결한 형태로 T 세포의 CD3와 종양세포의 항원에 각각 결합한다[5]. scFv-HSA-scFv는 2개의 scFv중간에 인간혈청알부민(human serum albumin)이 있는 구조를 가지며, 알부민이 항체의 혈액내 반감기 및 안정성 증가를 시킨다[16]. Nanobody는 표적 항원에 결합하는 중쇄의가변영역만 가진다[17]. DART (Dual-affinity retargeting molecule)의 경우 기본적인 항체 구조와 유사하게 중쇄와 경쇄로 구성되어 있으며 T 세포 활성화 결합부위가 존재하고, ImmTAC (Immune mobilizing monoclonal TCRs Against Cancer)은 T 세포 수용체(TCR)을 포함하여 이중특이성 항체의 기능을 소화함과 동시에 T 세포 활성화도 유도하는 특징을 가진다[18, 19].

이중특이성 항체의 역사

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1960년 최초로 이중특이성 항체에 대한 개념이 언급되고, 1961년 두 개의 단클론항체 혼합물에서 두 개의 다른 항원결합 부위를 포함하는 chimeric 이중특이성 항체 생산이 소개되었다[4]. 1975년에 단클론항체를 대량으로 생산하는 방법 중 하나인 hybridoma 기술이 확립되었다. 1996년에는Knob-into-Hole 기술로 항체 중쇄부위(CH3)의 아미노산들을 치환하여 heterodimerization을 만들었으며, 이는 중쇄부위가 homodimers를 가진 이중항체보다 우수한 발현 및 정제효율을 가진 이중특이성 항체를 만들 수 있게 했다. 1997년에는 이중특이성 항체 최초 대칭 형식이 생산되었고, 1999년에는 인간 IgG4가 이중특이성을 가지고 있는 것이 발견되었다. 2007년에는 2개의 가변 영역을 갖는 DVD-Ig 대칭 이중항체가 개발되었고, 2009년에는 악성복수(Severe ascites)를 치료하는 최초의 이중특이성 항체 약물로 Catumaxomab이 EMA (European Medicines Agency)의 승인을 받았다. 2011년에는 중쇄와 경쇄가 비특이적으로 결합하여 목적하지않는 항체가 만들어지는 것을 방지하기 위해 Knob-into-Hole기술을 적용하여 중쇄와 경쇄가 특이적으로 결합하는 이중특이성 항체 CrossMab 기술이 개발되었다[20, 21]. 2014년에는 급성 림프구성 백혈병을 치료하는 약물로 Blinatumomab이 FDA (Food and Drug Administration)의 승인을 받았다. 2021년에는 NRG1+ 전이성 고형암에 대한 Zenocutuzumab이 FDA fast track 으로 심사를 받고 2023년 승인받았다[22].

이중특이성 항체의 작용

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이중특이성 항체는 서로 다른 항원에 대한 결합 부위를 가지고 있거나 한 항원의 서로 다른 결합 부위를 인식한다. 이는 항체 결합 작용의 다양성을 만들 수 있게 된다[23]. 이중특이성 항체의 작용 기작은 단일클론 항체와 큰 차이를 갖지 않지만 다양성으로 인해 우수한 효능을 보인다.

면역 세포 소집 및 활성화

T 세포 engager. T 세포는 면역 시스템에서 항원을 인식하여 특이적인 면역 반응을 일으키는 세포이다. 이중특이성 항체는 T 세포의 표면에서 특이적으로 발현되는 CD3 (Cluster of differentiation 3) 항원과 암세포의 TAA (Tumor-associated antigen)를 동시에 표적 함으로써 T 세포를 암세포로 유도하여 암세포 사멸 효과를 가진다[24]. T 세포engager 작용은 T 세포의 TCR (T cell receptor)이 암세포항원과 직접 상호작용하지 않고 이중특이성 항체가 T 세포와 표적 세포인 암세포를 근접하게 위치하게 하고, T 세포의면역 시냅스 중심에 TCR clustering을 만든다. TCR clustering 후, perforin 및 granzyme과 같은 세포 용해성 과립 분자를 표적 세포로 방출하여 세포 사멸을 유도한다[25, 26].

NK 세포 (Natural killer cell) engager. 다른 방법으로는 NK세포를 활성화하고 암세포를 표적하는 것이다. NK 세포engager는 T 세포와 유사한 임상 효능을 나타내면서 더 나은 안전성을 가진다[27]. CD16 (FcγRIII), NCR; NKp30, NKp44, NKp46, NKG2D(CD314) 및 DNAM-1(CD226)을포함하여 다양한 수용체가 NK 세포의 암세포 사멸 기능을유도할 수 있다[28, 29]. CD16은 NK 세포 engager의 가장대표적인 표적이다. CD16A (FcγRIIIA)는 주로 NK 세포와대식세포에서 발현되며 이중특이성 항체가 CD16A와 암세포의 TAA에 결합하면 공동 자극 없이 ADCC에 의한 암세포 사멸을 유도한다[30] (Fig. 4).

Figure 4.Bispecific antibodies can simultaneously target immune cell surface antigens and tumor cell surface antigens, directing the bispecific antibody toward T cells or NK cells.

이중 신호 경로 차단

종양 세포의 성장은 HER family, 인슐린 유사 성장 인자(Insulin-like growth factor, IGF)와 RTKs (receptor tyrosine kinases) 등에 의해 조절될 수 있다. RTK는 세포 성장, 분화 및 생존 조절에 관여하는 세포 표면 수용체의 일종이다. RTK의 표적 억제는 ErbBR (Epidermal growth factor receptor) 계열인 EGFR (Epidermal growth factor receptor)과 HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2)에 대해 개별적 신호경로를 차단했을 때와 2개를 동시표적 하는 이중특이성 항체를 사용했을 때 비슷한 임상효과를 가져왔다[31, 32] (Fig. 5). 또 다른 이중특이성 항체는 EGFR과 HER3를 표적으로 TNBC (Triple negative breast cancer) 유방암에서 우수한 항암치료 효과를 가졌으며, VEGF (Vascular endothelial growth factor)와 DLL4 (Delta like canonical notch ligand 4)를 표적으로 하는 이중특이성 항체는 인간의 위암 또는 결장암 이종이식 model에서 강력한 항암 효과를 유도하였다[33, 34].

Figure 5.Blocking of signal pathways. Bispecific antibodies induce tumor cell death by blocking tumor cell surface receptors involved in tumor cell growth.

이중 면역관문(Immune checkpoint) 차단

면역관문 차단은 암세포가 T 세포에 보내는 신호를 차단하는 단백질 작용을 억제하여 암세포에 대한 면역반응을 촉진하는 것을 말한다. 대표적인 면역관문 표적은 PD-1 (Programmed cell death protein 1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1), CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen 4)이며 우수한 면역 억제 조절 효과를 가지고 있다. 면역관문표적이 과발현 되면 T 세포 활성화 및 면역 반응이 억제되어 종양세포에 대한 면역 회피로 이어진다. 면역관문 치료는 일부 암 환자에게는 효과를 보이지 않아 서로 다른 두 가지 면역관문을 동시에 표적 하는 이중특이성 항체들이 개발되었다. 주로 PD-1, PD-L1, CTLA-4, Tim-3 (T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3), TIGIT (T cell immunoglobulin and ITIM domain), TGF-β (Transforming growth factor-beta), LAG-3 (Lymphocyte activation gene-3) 및 CD73과 같은 면역 억제 분자 2개에 동시 결합한다[35, 36] (Fig. 6).

Figure 6.Blocking of immune checkpoints. Bispecific antibodies can simultaneously block inhibitory receptors on T cells, allowing them to be activated more effectively.

Affibody 다중 특이성 항체

Affibody는 특이적인 항원에 결합하는 6.5 kDa의 저분자단백질이다. 황색포도상구균의 단백질 A 중 58개의 아미노산 잔기로 구성되어 있으며, 이중 13개 아미노산 서열의 가변성으로 다양한 물질 또는 항원을 표적할 수 있다. 항체보다 약 20배 작은 분자량을 가지기에 합성 용이, 항원에 대한높은 결합 특이성, 다양한 스크리닝 기법을 적용 가능 등의장점을 통해 진단 및 치료 분야에서 활발히 연구 개발 중이다. 연구개발중인 표적으로는 HER2, HER3, EGFR, amyloid-β, PDGFRβ, α-synuclein, IL-6, IL-17A 등이 있으며, 현재 HER2를 표적하는 zHER2 (Affibody)를 활용한 임상 연구가 활발히 진행되고 있다[37]. 최근에는 생체 내에서의 안정성과 치료 효과 증가를 위해 Affibody와 항체를 결합한 ‘AffiMabs’ 형태의 다중 특이성 항체가 개발되고 있다. AffiMab형태로 EGFR에 특이적인 cetuximab (Erbitux)과HER3를 동시 표적하는 것과 CD40에 특이적 단클론항체와PDGFRβ (Platelet-derived growth factor receptor β)를 표적 하는 Affibody을 융합한 이중특이성 항체로 치료 효과를확인했으며, TNF-α (Tumor necrosis factor-α)에 특이적인adalimumab (Humira)과 IL-6에 특이적인 Affibody를 결합한 이중특이성 항체는 현재 국내의 앱클론 회사가 임상 개발 중이다[38−41] (Fig. 7).

Figure 7.Molecular structure of AffiMab. Bispecific AffiMab is a fusion protein composed of a monoclonal antibody (mAb) and an affibody, enabling it to bind to two different targets simultaneously.

이중특이성 항체의 사용 현황

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2023년 기준 전 세계적으로 승인된 이중특이성 항체는FDA 승인받은 6개를 포함하여 11개이다[7] (Table 1). 현재염증 및 암 치료목적으로 비임상시험 중인 이중특이성 항체는 180개 이상이며, 그 중에 100개 이상은 다양한 암 치료를 위해 임상 시험 중에 있다[42].

Table 1 . List of approved bispecific antibodies.

Drug NameTrade NameCompanyTargetsTarget DiseaseApproved Date (country)
CatumaxomabRemovabTrion PhamaCD20/EpCAMMalignant ascites2009 (withdrawn in 2017)
BlinatumomabBlincytoAmgenCD3/CD19Relapsed or refractory precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia(ALL)Dec 2014 (USA)
EmicizumabHemlibraRocheFIXa/FXBleeding due to hemophilia ANov 2017 (USA)
Amivantamab-vmjwRybrevantJanssenEGFR/cMetNon-small cell lung cancerMay 2021 (USA)
Faricimab-svoaVabysmoGenentechAng-2/VEGF-AWet Age-related macular degeneration (AMD) and Diabetic macular edema (DME)Jan 2022 (USA)
Tebentafusp-tebnKimmtrakImmunocoreGP100/CD3unresectable or metastatic uveal melanomaJan 2022 (USA)
CadonilimabCetaniAkeso, Inc.PD-1/CTLA-4cervical cancerJun 2022 (China)
MosunetuzumabLunsumioRocheCD20/CD3relapsed or refractory (R/R) follicular lymphoma (FL)Jun 2022 (EU)
TeclistamabTecvayliJanssenBCMA/CD3relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM)Aug 2022 (EU)
OzoralizumabNanozoraTaisho PharmaceuticalTNFα/TNFαinflammatory diseasesSep 2022 (Japan)
EpcoritamabEpkinlyGenmab USCD3/CD20Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)May 2023 (USA)
GlofitamabCOLUMVIRoche CanadaCD3/CD20Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)Mar 2023 (Canada)


Catumaxomab은 악성 복수 치료제로 EMA의 승인을 받은 최초의 이중특이성 항체이지만 2017년 제조사의 파산 이유로 EU 시장에서 철회됐다[43]. Blinatumomab (Blincyto)은 급성 림프구 백혈병 치료제로 2014년 12월 승인받았고, 2017년 Emicizumab이 A형 혈우병 치료제로 승인되었으며2021년 비소세포폐암 치료제인 Amivantamab-vmjw가 승인되었다[44]. 2022년에는 포도막 흑색종 치료제인 Tebentafusptebn, 노인성 황반 변성 치료제인 Faricimab-svoa가 FDA의승인을 받았다. 자궁경부암 치료제인 Cadonilimab는 중국에서 승인되었고 림프종 치료제인 Mosunetuzumab와 다발성골수종 치료제인 Teclistamab는 EU에서 승인되었다. 또한류마티스 관절염 치료제인 Ozoralizumab가 일본에서 승인되었다[45]. 2023년에는 미만성 거대 B 세포 림프종 치료제인 Glofitamab가 캐나다에서 승인되었으며 Epcoritamab은 FDA의 승인을 받았다[45].

Blincyto (Blinatumomab, Amgen)

Blincyto (Bliantumomab)는 T 세포에서 발현되는 CD3와악성 B 세포에서 발현되는 CD19을 동시표적 하는 B-cell acute lympholastic leukemia (급성 림프구성 백혈병) 항체치료제이다[46]. Blincyto는 최초의 BiTE 구조의 이중특이성 항체이며 BiTE는 T 세포와 종양세포를 연결해 주는 다리 역할을 한다(Fig. 2I). T 세포와 악성 B 세포를 가까이 위치시켜 T 세포에서 분비하는 granzyme 과 perforin에 의해악성 B 세포의 사멸을 유도한다[43].

Hemlibra (Emicizumab, Roche)

Hemlibra (Emicizumab)는 Common-light-chain 형태의이중특이성 항체이다(Fig. 2E). FVIII (factor 8)은 FIXa (factor 9)과 결합하여 FX (factor 10)을 활성화하고 thrombin을생성한다. FVIII가 결핍으로 인한 A형 혈우병 환자는thrombin을 만들지 못하여 혈액 응고가 되지 못하는 증상을겪는다. Hemlibra (Emicizumab)은 A형 혈우병 치료제로 환자에게서 결핍된 FVIII의 기능을 모방해 FIXa과 FX을 모두 표적하여 FX을 활성화시키고 thrombin을 생성을 유도한다[47].

Rybrevant (amivantamab-vmjw, Janssen)

Rybrevant (amivantamab-vmjw)는 암세포 증식에 중요한역할을 하는 EGFR과 중간엽 상피 전이인자(Mesenchymal-epithelial transition factor, MET)을 동시 표적하는 DuoBody이중특이성 항체이다(Fig. 2C). ligand 결합방해, 수용체 분해 및 자연살해세포와 대식세포를 통해 EGFR exon 20 변이를 가진 비소세포폐암(NSCLC) 세포를 사멸한다. Rybrevant는 2021년 5월 얀센이 바이오의약품 허가 신청서(BLA)를 제출한지 5개월 만에 FDA의 승인을 받았다[48].

Kimmtrak (Tebentafusp-tebn , Immunocore )

Kimmtrak (Tebentafusp-tebn)는 포도막 흑색종 세포에서 발현되는 GP100과 T 세포의 CD3를 동시 표적하는ImmTAC (Immune mobilizing monoclonal TCRs Against Cancer) 형식의 이중특이성 항체로 포도막 흑색종 치료제로사용되고 있다(Fig. 2M). Kimmtrak은 활성화된 T 세포의 염증성 사이토카인과 세포 독성 단백질을 방출하여 종양세포를 직접 용해시키는 작용 기작을 가진다[49].

Vabysmo (Faricimab-svoa , Genentech )

Vabysmo (Faricimab-svoa)는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 Ang-2 (angiopoietin-2)에 동시 결합하는 Knob-into-Hole형태의 이중특이성 항체이다(Fig. 2D). Vabysmo는 나이 관련황반변성(Age-related macular degeneration, AMD)과당뇨 황반부종(Diabetic macular edema, DME) 치료제로사용되는데, VEGF의 수용체 결합을 차단하여 내피세포의성장 억제, Ang-2 억제하여 망막 혈관 안정성 유도하는 작용기작을 가진다[50].

Epkinly (Epcoritamab, Genmab US)

Epkinly (Epcoritamab)는 T 세포의 CD3와 B 세포의CD20을 동시 표적 하는 DuoBody 이중특이성 항체로 비만성 거대 B 세포 림프종 치료제로써 2023년에 FDA의 승인을 받았다(Fig. 2C). Epkinly는 T 세포를 활성화하여 악성 B세포를 사멸시키는 작용 기작을 가진다[51].

바이오의약품과 이중특이성 항체의 시장 동향

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2021년 기준 전 세계 바이오의약품 시장 규모는 4,339억달러이다. 2017년 바이오의약품 시장 규모인 2,6969 달러에서 5년간 연평균 12.6%의 성장률을 보였다. 매출액 기준으로 보면 미국이 59.7%의 점유율을 가지고 전 세계 바이오의약품 시장을 선도하고 있다. 국내 바이오의약품 시장의 규모는 2020년도 3조 3,029억이며 2021년도에는 7조 111억 원으로 112.3%의 증가폭을 보였다[52].

이중특이성 항체 시장은 2015년 Blinatumomab 판매를시작으로 2020년까지 연평균 121%의 성장률을 보였으며, 2021년에는 약 40억 달러 매출을 기록했다. 2021년부터2026년까지 항암제 이중특이성 항체의 시장 점유율은 3억9,656만 달러 증가할 것으로 예상된다. 글로벌리서치 회사인technavio 사에 따르면 2021년부터 2026년까지 시장 성장률은 연평균 9.06%로 가속화될 것으로 예상된다. 2021년부터 2026년까지 비흑색종 피부암의 시장 점유율은 1억 8,097만 달러, 대장암 치료제 시장 점유율은 24억 5천만 달러 증가할 것으로 예상된다[8].

현재 국내 바이오 기업에서 개발하고 있는 항체 중 FDA의 승인을 받은 이중특이성 항체는 아직 없다. 하지만 유한양행, 종근당, ABL Bio, 앱클론 등 많은 바이오 기업이 이중특이성 항체 개발에 힘쓰고 있다. ABL Bio는 현재 임상 시험에 들어간 파이프라인이 총 3개이며 종근당의 비소세포폐암(NSCLC) 치료 CKD-702가 임상 1상에 들어가 있다[41, 42]. 또한 셀트리온은 미국 기업인 Abpro Corporation과 이중특이성 항체 치료제 유방암 및 위암 치료 ABP-102를 공동 개발할 예정이다[43].

이중특이성 항체의 연구 동향

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PubMed에서 ‘Bispecific antibody’를 키워드로 검색하여2020년부터 2023년 최근까지 발표된 연구 논문 94개를 토대로 표를 작성하였다(Table 2). 주된 이중특이성 항체의 표적들은 CD3, HER2, PD-L1, PD-1, 4-1BB (CD137)이 대표적이며 기타 많은 표적들이 이중특이성 항체 표적으로 개발중이다(Fig. 8).

Table 2 . List of bispecific antibody research thesis.

NOJournal TitleTarget antigensTarget disease
1A novel bispecific antibody targeting CD3 and prolactin receptor (PRLR) against PRLR-expression breast cancerCD3, PRLPBreast cancer
2Preclinical activity and determinants of response of the GPRC5DxCD3 bispecific antibody talquetamab in multiple myelomaCD3, GPRC5DMultiple myeloma
3An Optimized Full-Length FLT3/CD3 Bispecific Antibody Demonstrates Potent Anti-Leukemia Activity and Reversible Hematological ToxicityCD3, FLT3Leukemia
4Anti-LYPD1/CD3 T-Cell-Dependent Bispecific Antibody for the Treatment of Ovarian CancerCD3, LYPD1Ovarian cancer
5Bispecific antibody simultaneously targeting PD1 and HER2 inhibits tumor growth via direct tumor cell killing in combination with PD1/PDL1 blockade and HER2 inhibitionPD-1, HER2Breast cancer
6Combined DLL3-targeted bispecific antibody with PD-1 inhibition is efficient to suppress small cell lung cancer growthPD-1, DLL3Lung cancer
7A Novel Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and VEGF With Combined Anti-Tumor ActivitiesPD-L1, VEGFMelanoma
8Novel anti-4-1BB×PD-L1 bispecific antibody augments anti-tumor immunity through tumor-directed T-cell activation and checkpoint blockadePD-L1, 4-1BBStomach cancer, Breast cancer
9The construction, expression, and enhanced anti-tumor activity of YM101: a bispecific antibody simultaneously targeting TGF-β and PD-L1PD-L1, TGF-βStomach cancer, Breast cancer Lung cancer
10A factor VIIIa–mimetic bispecific antibody, Mim8, ameliorates bleeding upon severe vascular challenge in hemophilia A miceFIXa, FXHemophilia A
11Discovery and optimization of a novel anti-GUCY2c x CD3 bispecific antibody for the treatment of solid tumorsCD3, GUCY2cColorectal Cancer
12Novel Anti-LY6G6D/CD3 T-Cell–Dependent Bispecific Antibody for the Treatment of Colorectal CancerCD3, LY6G6DColorectal cancer
13A human CD137×PD-L1 bispecific antibody promotes anti-tumor immunity via context-dependent T cell costimulation and checkpoint blockadePD-L1, CD137Breast cancer
14An Fc-inert PD-L1×4-1BB bispecific antibody mediates potent anti-tumor immunity in mice by combining checkpoint inhibition and conditional 4-1BB co-stimulationPD-L1, 4-1BBColon adenocarcinoma
15Attenuating CD3 affinity in a PSMAxCD3 bispecific antibody enables killing of prostate tumor cells with reduced cytokine releaseCD3, PSMAProstate cancer
16Immunomodulation of T-and NK-cell Responses by a Bispecific Antibody Targeting CD28 Homolog and PD-L1PD-L1, CD28Glioblastoma
17Rejuvenation of tumour-specific T cells through bispecific antibodies targeting PD-L1 on dendritic cellsCD3, PD-L1Melanoma
18Bispecific antibody-targeted T-cell therapy for acute myeloid leukemiaCD3, CD123Acute myeloid leukemia
19PD‐L1/TIGIT bispecific antibody showed survival advantage in animal modelPD-L1, TIGITColon adenocarcinoma
20A Bispecific Antibody Targeting RBD and S2 Potently Neutralizes SARS-CoV-2 Omicron and Other Variants of ConcernRBD, S2SARS-CoV-2
21PD-1/LAG-3 bispecific antibody potentiates T cell activation and increases antitumor efficacyPD-1, LAG-3Colorectal cancer
22Bispecific Antibody PD-L1 x CD3 Boosts the Anti-Tumor Potency of the Expanded Vγ2Vδ2 T CellsCD3, PD-L1Lung cancer
23B7-H3×4-1BB bispecific antibody augments antitumor immunity by enhancing terminally differentiated CD8+ tumor-infiltrating lymphocytesB7-H3, 4-1BBColon adenocarcinoma
24Vγ2 x PD-L1, a Bispecific Antibody Targeting Both the Vγ2 TCR and PD-L1, Improves the Anti-Tumor Response of Vγ2Vδ2 T CellPD-L1, Vγ2Lung cancer
25A Novel Bispecific Antibody with PD-L1–assisted OX40 Activation for Cancer TreatmentPD-L1, OX40Colorectal cancer
26Cancer immune therapy with PD-1-dependent CD137 co-stimulation provides localized tumour killing without systemic toxicityPD-1, CD137Colorectal cancer
27Anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody promotes T cell infiltration and exhibits enhanced antitumor activity in triple-negative breast cancerPD-L1, TGF-βTriple-negative breast cancer
28Preclinical characterization of a Fab-like CD3/CLDN18.2 XFab® bispecific antibody against solid tumorsCD3, CLDN18.2Lymphoma
29A scDb-based trivalent bispecific antibody for T-cell-mediated killing of HER3-expressing cancer cellsCD3, HER3Breast cancer
30Human endoglin-CD3 bispecific T cell engager antibody induces anti-tumor effect in vivoCD3, CD105Lung cancer
31DuoBody-CD40x4-1BB induces dendritic-cell maturation and enhances T-cell activation through conditional CD40 and 4-1BB agonist activityCD40, 4-1BBCancer
32A Probody T Cell–Engaging Bispecific Antibody Targeting EGFR and CD3 Inhibits Colon Cancer Growth with Limited ToxicityCD3, EGFRColorectal cancer
33DuoBody-CD3xCD20 induces potent T-cell-mediated killing of malignant B cells in preclinical models and provides opportunities for subcutaneous dosingCD3, CD20Solid cancer
34Potent Anti-tumor Effect of T cells armed with Anti-GD2 Bispecific Antibody2CD3, GD2Osteosarcoma
35Targeting two distinct epitopes on human CD73 with a bispecific antibody improves anticancer activityCD73, CD73Breast cancer
36BL-01, an Fc-bearing, tetravalent CD20 × CD5 bispecific antibody, redirects multiple immune cells to kill tumors in vitro and in vivoCD20, CD5Lymphoma
37ABL001, a Bispecific Antibody Targeting VEGF and DLL4, with Chemotherapy, Synergistically Inhibits Tumor Progression in Xenograft ModelsVEGF, DLL4Gastric cancer
38Development of CDX-527: a bispecific antibody combining PD-1 blockade and CD27 costimulation for cancer immunotherapyPD-1, CD27Lymphoma
39Preclinical Efficacy and Safety of an Anti-Human VEGFA and Anti-Human NRP1 Dual-Targeting Bispecific Antibody (IDB0076)VEGFA, NRP1Colorectal cancer
40Characterization of concurrent target suppression by JNJ-61178104, a bispecific antibody against human tumor necrosis factor and interleukin-17AIL-17, TNFRheumatoid arthritis
41Bispecific antibodies targeting CD40 and tumor-associated antigens promote cross-priming of T cells resulting in an antitumor response superior to monospecific antibodiesCD40, TAABladder cancer
42Tumour inhibitory activity on pancreatic cancer by bispecific nanobody targeting PD-L1 and CXCR4PD-L1, CXCR4Pancreatic cancer
43Blockade of dual immune checkpoint inhibitory signals with a CD47/PD-L1 bispecific antibody for cancer treatmentPD-L1, CD47Colorectal cancer
44CD16xCD33 Bispecific Killer Cell Engager (BiKE) as potential immunotherapeutic in pediatric patients with AML and biphenotypic ALLCD33, CD16Acute myeloid leukemia, Acute lymphoblastic leukemia
45Targeting CD89 on tumor-associated macrophages overcomes resistance to immune checkpoint blockadeCD89, TAAColorectal cancer
46Pre-clinical development of a novel CD3-CD123 bispecific T-cell engager using cross-over dual-variable domain (CODV) format for acute myeloid leukemia (AML) treatmentCD3, CD123Acute myeloid leukemia
47TNB-486 induces potent tumor cell cytotoxicity coupled with low cytokine release in preclinical models of B-NHLCD3, CD19B-cell non-Hodgkin lymphoma
48The Bispecific Tumor Antigen-Conditional 4–1BB x 5T4 Agonist, ALG.APV-527, Mediates Strong T-Cell Activation and Potent Antitumor Activity in Preclinical Studies5T4, 4-1BBBladder cancer
49A BCMAxCD3 bispecific T cell–engaging antibody demonstrates robust antitumor efficacy similar to that of anti-BCMA CAR T cellsCD3, BCMALymphoma
50Suppression of c-Met-Overexpressing Tumors by a Novel c-Met/CD3 Bispecific AntibodyCD3, c-MetLung cancer
Ovarian cancer
Breast cancer
51Bispecific CAR-T cells targeting both CD19 and CD22 for therapy of adults with relapsed or refractory B cell acute lymphoblastic leukemiaCD19, CD22B-cell Acute lymphoblastic leukemia
52PD-L1/LAG-3 bispecific antibody enhances tumor-specific immunityPD-L1, LAG-3Colorectal cancer
53A bispecific antibody targeting GPC3 and CD47 induced enhanced antitumor efficacy against dual antigen-expressing HCCCD47, GPC3Hepatocellular carcinoma
54Bispecific antibody targeting TROP2xCD3 suppresses tumor growth of triple negative breast cancerCD3, TROP2Triple negative breast cancer
55GD2 or HER2 targeting T cell engaging bispecific antibodies to treat osteosarcomaHER2, GD2Osteosarcoma
56Combine and conquer: manganese synergizing anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody YM101 to overcome immunotherapy resistance in non-inflamed cancersPD-L1, TGF-βColorectal cancer
Lung cancer
Hepatocellular carcinoma
Melanoma
57LAG-3xPD-L1 bispecific antibody potentiates antitumor responses of T cells through dendritic cell activationPD-L1, LAG-3Colorectal cancer
58A bispecific antibody targeting HER2 and PD-L1 inhibits tumor growth with superior efficacyPD-L1, HER2Colorectal cancer
59Inhibition of Tumor Cell Growth and Cancer Stem Cell Expansion by a Bispecific Antibody Targeting EGFR and HER3HER3, EGFRTriple-negative breast cancer
60The Generation of Dual-Targeting Fusion Protein PD-L1/CD47 for the Inhibition of Triple-Negative Breast CancerPD-L1, CD47Triple-negative breast cancer
61CD40×HER2 bispecific antibody overcomes the CCL2-induced trastuzumab resistance in HER2-positive gastric cancerHER2, CD40HER2-positive gastric cancer
62A Novel Bispecific Antibody Targeting CD3 and Lewis Y with Potent Therapeutic Efficacy against Gastric CancerCD3, Lewis YGastric cancer
63IgG-like Bispecific Antibody CD3×EpCAM Generated by Split Intein Against Colorectal CancerCD3, EpCAMColorectal cancer
64Enhancement of NK Cell Antitumor Effector Functions Using a Bispecific Single Domain Antibody Targeting CD16 and the Epidermal Growth Factor ReceptorCD16, EGFREpidermoid carcinoma Colorectal cancer Melanoma
65A Novel Anti-B7-H3 × Anti-CD3 Bispecific Antibody with Potent Antitumor ActivityCD3, B7-H3Colorectal cancer Breast cancer
66Construction of a novel TROP2/CD3 bispecific antibody with potent antitumor activity and reduced induction of Th1 cytokinesCD3, TROP2Triple negative breast cancer
67Colocalized targeting of TGF-β and PD-L1 by bintrafusp alfa elicits distinct antitumor responsesPD-L1, TGF-βLung cancer
68The PD-L1/4-1BB Bispecific Antibody-Anticalin Fusion Protein PRS-344/S095012 Elicits Strong T-Cell Stimulation in a Tumor-Localized MannerPD-L1, 4-1BBColorectal cancer
69An Fc-inert PD-L1×4-1BB bispecific antibody mediates potent anti-tumor immunity in mice by combining checkpoint inhibition and conditional 4-1BB co-stimulationPD-L1, 4-1BBColorectal cancer
70A novel C2 domain binding CD33xCD3 bispecific antibody with potent T-cell redirection activity against acute myeloid leukemiaCD3, CD33Acute myeloid leukemia
71Tumor-targeting anti-EGFR x anti-PD1 bispecific antibody inhibits EGFR-overexpressing tumor growth by combining EGFR blockade and immune activation with direct tumor cell killingPD-1, EGFREpidermoid carcinoma Colorectal cancer
72A novel IgG-based FLT3xCD3 bispecific antibody for the treatment of AML and B-ALLCD3, FLT3Acute myeloid leukemia, B-Acute lymphoblastic leukemia
73A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and VEGFR2 Is Effective against Triple Negative Breast Cancer via Multiple Mechanisms of ActionEGFR, VEGFR2Triple Negative breast cancer
74Construction and stable gene expression of AGR2xPD1 bi-specific antibody that enhances attachment between T-Cells and lung tumor cells, suppress tumor cell migration and promoting CD8 expression in cytotoxic T-cellsPD-1, AGR2Lung cancer
75An optimal antitumor response by a novel CEA/CD3 bispecific antibody for colorectal cancersCD3, CEAColorectal cancer
76Bispecific BCMA-CD3 Antibodies Block Multiple Myeloma Tumor GrowthCD3, BCMAMultiple myeloma
77Strengthening of antitumor effects in breast cancer from a novel B7-H4-and CD3-targeting bispecific antibody by an oncolytic virusCD3, B7-H4Breast cancer
78Zenocutuzumab, a HER2xHER3 Bispecific Antibody, Is Effective Therapy for Tumors Driven by NRG1 Gene RearrangementsHER3, HER2Breast cancer
79Bi38-3 is a novel CD38/CD3 bispecific T-cell engager with low toxicity for the treatment of multiple myelomaCD3, CD38Multiple myeloma
80Mechanistic and pharmacodynamic studies of DuoBody-CD3x5T4 in preclinical tumor modelsCD3, 5T4Lymphoma
81FS118, a Bispecific Antibody Targeting LAG-3 and PD-L1, Enhances T-Cell Activation Resulting in Potent Antitumor ActivityPD-L1, LAG-3Colorectal cancer
82Discovery of amivantamab (JNJ-61186372), a bispecific antibody targeting EGFR and METMET, EGFRLung cancer
83CD137/OX40 Bispecific Antibody Induces Potent Antitumor Activity that Is Dependent on Target CoengagementCD137, OX40Melanoma
84Development of a recombinant anti-VEGFR2-EPCAM bispecific antibody to improve antiangiogenic efficiencyVEGFR2, EPCAMBreast cancer
85CD47xCD19 bispecific antibody triggers recruitment and activation of innate immune effector cells in a B-cell lymphoma xenograft modelCD19, CD47B-cell lymphoma
86Invariant NKT cells dictate antitumor immunity elicited by a bispecific antibody cotargeting CD3 and BCMACD3, BCMAMyeloma
87Bispecific antibody CD73xEpCAM selectively inhibits the adenosine-mediated immunosuppressive activity of carcinoma-derived extracellular vesiclesCD73, EpCAMColorectal cancer
88Bispecific antibody (HER2 × mPEG) enhances anti-cancer effects by precise targeting and accumulation of mPEGylated liposomesHER2, mPEGBreast cancer
89Selinexor Sensitizes TRAIL-R2-Positive TNBC Cells to the Activity of TRAIL-R2xCD3 Bispecific AntibodyCD3, TRAIL-R2Triple Negative breast cancer
90BTK inhibitors, irrespective of ITK inhibition, increase efficacy of a CD19/CD3-bispecific antibody in CLLCD3, CD19Chronic lymphocytic leukemia
91FS222, a CD137/PD-L1 Tetravalent Bispecific Antibody, Exhibits Low Toxicity and Antitumor Activity in Colorectal Cancer ModelsPD-L1, CD137Colorectal cancer
92Teclistamab is an active T cell-redirecting bispecific antibody against B-cell maturation antigen for multiple myelomaCD3, BCMAMultiple myeloma
93Development of [89Zr]ZrDFO-amivantamab bispecific to EGFR and c-MET for PET imaging of triple-negative breast cancerEGFR, c-METTriple-negative breast cancer
94A PSMA-targeted bispecific antibody for prostate cancer driven by a small-molecule targeting ligandCD3, PSMAProstate cancer


Figure 8.Trends in research and development of bispecific antibody. Antigens of bispecific antibody that are mainly targeted include CD3, HER2, PD-L1, PD-1, and 4-1BB. The node size corresponds to the number of bispecific antibody R&D trends, each line represents a target-antigen pair of bispecific antibodies currently under research and development.

ABL Bio는 4-1BB 항암제의 생체내 간독성 등의 부작용에 대한 해결책으로 PD-L1과 4-1BB를 동시 표적 하는 고형암 치료용 이중특이성 항체 ‘ABL503’은 임상1상을 진행하고있다. 이중특이성 항체는 PD-L1을 발현하는 암세포가 있는곳에서만 4-1BB의 신호를 활성화하여 작용한다[53].

Merus는 활성화된 T 세포와 NK 세포에서 발현되는 수용체 CD137와 암세포의 PD-L1을 동시에 표적 하는 전이성 고형암 치료용 이중특이성 항체 ‘MCLA-145’ 임상1상을 진행하고 있다[54].

Janssen Pharmaceuticals는 정상 세포에 비해 다발성 골수종세포에서 발현 양이 많은 GPRC5D (G protein-coupled receptor family C group 5 member D)와 T 세포의 표면 항원인 CD3를 동시에 표적 하는 ‘Talquetamab’ 다발성골수종치료용 이중특이성 항체를 2022년 12월 FDA에 승인을 신청한 상태이다[55].

이중특이성 항체의 임상 동향

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Clinical trials.gov에서 ‘Bispecific antibody’를 키워드로검색하여 2023년 진행중인 임상시험 105개를 토대로 표와그림을 작성하였다(Table 3) (Fig. 9). 임상시험은 비소세포 폐암, 전립선암, 다발성 골수종 등 다양한 질병을 대상으로진행되고 있다.

Table 3 . List of bispecific antibody clinical trials.

NO.Journal TitleProduct nameTarget antigensPhaseYear
1A study of AK112, a PD-1/VEGF Bispecific Antibody, for Advanced Solid TumorsAK112PD-1, VEGRPhase I2022
2Safety and Efficacy of AK104, a PD-1/CTLA-4 Bispecific Antibody, in Selected Advanced Solid TumorsAK104PD-1, CTLA-4Phase I/II2022
3Study of ISB 1342, a CD38/CD3 Bispecific Antibody, in Subjects with Previously Treated Multiple MyelomaISB 1342CD3, CD38Phase I2022
4A Phase 1/2 Study Evaluating MCLA-129, a Human Anti-EGFR and Anti-c-MET Bispecific Antibody, in Patients with Advanced NSCLC and Other Solid TumorsMCLA-129EGFR, c-METPhase I/II2023
5Antibody CC-1 in Men with Biochemical Recurrence of Prostate Cancer (ProSperACC-1)CC-1CD3, PSMAPhase I2023
6Study to Evaluate the Safety and Tolerability of ABL501, and to Determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) and Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of ABL501 in Subjects with Any Progressive, Locally Advanced (Unresectable) or Metastatic Solid TumorsABL501PD-L1, LAG-3Phase I2021
7Cadonilimab (PD-1/CTLA-4 Bi-specific Antibody) and Chemoradiotherapy in Locoregionally-advanced Nasopharyngeal CarcinomaCadonilimabPD-L1, CTLA-4Phase III2022
8A Trial of AK112 (PD-1/VEGF Bispecific Antibody) in Patients with NSCLCAK112PD-1, VEGFPhase III2022
9Anti-PD-1 and VEGF Bispecific Antibody AK112 in Combination with Chemotherapy in Patients With ES-SCLCAK112PD-1, VEGFPhase I2022
10A Study of SI-B003, a PD-1/CTLA-4 Bispecific Antibody, in Patients with Advanced Solid TumorsSI-B003PD-1, CTLA-4Phase 12023
11Study with Bispecific Antibody Engaging T-cells, in Patients with Progressive Cancer Diseases with Positive PSCA MarkerGEM3PSCACD3, PSCAPhase I2022
12Linvolseltamab (Anti-BCMA x Anti-CD3 Bispecific Antibody) Plus Other Cancer Treatments for Participants with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (LINKER-MM2)REGN5458CD3, BCMAPhase I2023
13Phase 1 Study of Y101D, a PD-L1/TGF-β Bispecific Antibody, in Patients with Metastatic or Locally Advanced Solid TumorsY101DPD-L1, TGF-βPhase I2021
14Dose Escalation Study of a PD1-LAG3 Bispecific Antibody in Patients with Advanced and/or Metastatic Solid TumorsRO7247669PD-1, LAG-3Phase I2023
15Dose Escalation Study of Teclistamab, a Humanized BCMA*CD3 Bispecific Antibody, in Participants with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-1)TeclistamabPD-1, LAG-3Phase I2023
16MagnetisMM-4: Umbrella Study of Elranatamab (PF-06863135) in Combination with Anti-Cancer Treatments in Multiple MyelomaElranatamabCD3, BCMAPhase II2023
17A Phase 1/2, Open-Label, First-in-Human Study to Evaluate the Safety and Anti-Tumor Activity of FS118, a LAG-3/PD-L1 Bispecific Antibody, in Patients with Advanced MalignanciesFS118PD-L1, LAG-3Phase II2022
18Recombinant Humanized Anti-CD47/PD-1 Bifunctional Antibody HX009 in Patients with Relapsed/Refractory LymphomaHX009PD-1, CD47Phase I/II2022
19Study of INCA32459 a LAG-3 and PD-1 Bispecific Antibody in Participants with Select Advanced MalignanciesINCA32459PD-1, LAG-3Phase I2022
20A Study of AK112, a PD-1/VEGF Bispecific Antibody, for Advanced Solid TumorsAK112PD-1, VEGFPhase I2022
21A Study of Bispecific Antibody MCLA-145 in Patients with Advanced or Metastatic MalignanciesMCLA-145PD-L1, CD137Phase I2022
22A Study of Bispecific Antibody QLS31901 in Patients with Advanced or Metastatic MalignanciesQLS31901PD-L1, TGF-βPhase I2021
23A Study of B1962, a PD-L1/VEGF Bispecific Antibody Fusion Protein, for Advanced Solid TumorsB1962PD-L1, VEGFPhase I2022
24Study to Evaluate the Safety and Tolerability of ABL501, and to Determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) and Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of ABL501 in Subjects with Any Progressive, Locally Advanced (Unresectable) or Metastatic Solid TumorsABL501PD-L1, LAG-3Phase I2021
25A Study of PRS-344/S095012 (PD-L1x4-1BB Bispecific Antibody-Anticalin Fusion) in Patients with Solid TumorsA Study of EMB-02 in Participants with Advanced Solid TumorsPRS-344PD-L1, 4-1BBPhase I/II2022
26A Study of EMB-02 in Participants with Advanced Solid TumorsEMB-02PD-1, LAG-3Phase I/II2022
27A Study of EMB-09 in Participants with Advanced or Metastatic Solid TumorsEMB-09PD-L1, OX40Phase I2022
28FS222 First in Human Study in Patients with Advanced MalignanciesFS222PD-L1, CD137Phase I2022
29A Study of Zenocutuzumab (MCLA-128) in Patients with Solid Tumors Harboring an NRG1 Fusion (eNRGy)MCLA-128HER2, HER3Phase 22022
30Safety and Preliminary Efficacy Assessment of AZD7789 in Patients with Relapsed or Refractory Classical Hodgkin LymphomaAZD7789PD-1, TIM-3Phase I/II2023
31Study for Desensitization of Chronic Kidney Disease Adult Patients in Need of a Kidney Transplant Who Are Highly Sensitized to Human Leukocyte AntigenREGN5459CD3, BCMAPhase I/II2021
32A Phase Ia/Ib Study of IBI315 in Patients with HER2-expressing Advanced Solid TumorIBI315PD-1, HER2Phase I2019
33A Study of M802 (HER2 and CD3) in HER2-Positive Advanced Solid TumorsM802CD3, HER2Phase I2020
34A Study to Assess the Safety and Efficacy of AZD7789 in Participants with Advanced or Metastatic Solid CancerAZD7789PD-1, TIM-3Phase I/II2021
35A Study of MAX-40279combined With KN046 in Patients with Advanced / Metastatic Solid TumorsMAX-40279PD-L1, CTLA-4Phase I/II2022
36A Study of RO7121661 and RO7247669 Compared with Nivolumab in Participants with Advanced or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the EsophagusRO7247669PD-1, LAG-3Phase II2021
37A Study to Assess the Safety and Efficacy of LB1410 in Participants With Advanced Solid Tumor or Lymphoma (Keyplus-001)LB1410PD-1, TIM-3Phase I2022
38A Study of AK104 in Combination with Chiauranib in Patients with Extensive Stage Small Cell Lung CancerAK104PD-1, CTLA-4Phase I/II2022
39A Phase I Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetic Characteristics, and Preliminary Efficacy of HLX35 in Combination with HLX10 in Patients with Advanced or Metastatic Solid TumorsHLX35EGFR, 4-1BBPhase I2022
40AGEN1423 Plus Balstilimab With or Without Chemo in Pancreatic CancerAGEN1423CD73, TGF-βPhase II2022
41A Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy Study of GB261 in B-Cell NHL and CLLGB261CD3, CD20Phase I/II2021
42AK104 Monotherapy as Neoadjuvant and Adjuvant Therapy for Resectable Non-small Cell Lung CancerAK104PD-1, CTLA-4Phase II2022
43A Study of Elranatamab (PF-06863135) in Chinese Participants with Refractory Multiple Myeloma.PF-06863135CD3, BCMAPhase II2022
44Safety and Efficacy Study of GEN1046 as a Single Agent or in Combination with Pembrolizumab for Treatment of Recurrent (Non-small Cell) Lung CancerGEN1046PD-L1, 4-1BBPhase II2021
45A Study of CTX-009 (ABL001) in Combination with Irinotecan or Paclitaxel in Advanced or Metastatic Solid Tumor PatientsABL001DLL4, VEGFPhase I/II2020
46Her2-BATS and Pembrolizumab in Metastatic Breast Cancer (Breast-47)PermbrolizumabCD3, HER2Phase I/II2017
47MagnetisMM-5: Study of Elranatamab (PF-06863135) Monotherapy and Elranatamab + Daratumumab Versus Daratumumab + Pomalidomide + Dexamethasone in Participants with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (MAGNETISMM-5)ElranatamabCD3, BCMAPhase III2021
48A Clinical Trial of Three Medicines (Elranatamab Plus Carfilzomib and Dexamethasone) in People with Relapsed Refractory Multiple Myeloma (MagnetisMM-20)ElranatamabCD3, BCMAPhase I2023
49Safety, Tolerability, PK, PD and Preliminary Efficacy of ONO-4685ONO-4685CD3, PD-1Phase I2022
50EMB-01 in Patients with Advanced/Metastatic Gastrointestinal CancersEMB-01c-Met, EGFRPhase I/II2022
51Study of Novel Immunomodulators as Monotherapy and in Combination with Anticancer Agents in Participants with Advanced Hepatobiliary CancerMEDI5752PD-1, CTLA-4Phase II2023
52A Dose Escalation with Expansion Study of EMB-01 in Participants with Advanced/Metastatic Solid TumorsEMB-01c-Met, EGFRPhase I/II2019
53Clinical Trial of YH32367 in Patients with HER2 Positive Locally Advanced or Metastatic Solid TumorYH32367HER2, 4-1BBPhase I/II2022
54A Study of Zanidatamab in Combination with Chemotherapy Plus or Minus Tislelizumab in Patients with HER2-positive Advanced or Metastatic Gastric and Esophageal Cancers (HERIZON-GEA-01)ZanidatamabHER2 (ECD2, ECD4)Phase III2021
55A Ph1/2 Study of EMB-06 in Participants with Relapsed or Refractory MyelomaEMB-06CD3, BCMAPhase I/II2021
56A Safety and Efficacy Study of ZW25 (Zanidatamab) Plus Combination Chemotherapy in HER2-expressing Gastrointestinal Cancers, Including Gastroesophageal Adenocarcinoma, Biliary Tract Cancer, and Colorectal CancerZW25HER2 (ECD2, ECD4)Phase II2019
57A Dose Finding Study of ZW49 in Patients with HER2-Positive CancersZW49HER2 (ECD2, ECD4)Phase I2019
58Study of ONO-4685 in Patients with Relapsed or Refractory T Cell LymphomaONO-4685CD3, PD-1Phase I2021
59Subcutaneous Epcoritamab With or Without Lenalidomide as First Line Therapy for Diffuse Large B-Cell Lymphoma (EPCORE™ DLBCL-3)EpcoritamabCD3, CD20Phase II2022
60Mosunetuzumab and Polatuzumab Vedotin for Untreated Follicular LymphomaMosunetuzumabCD3, CD20Phase II2022
61Mosunetuzumab in Combination with Platinum-Based Salvage Chemotherapy in Autologous Stem Cell Transplant-Eligible Patients with Relapsed/Refractory Aggressive B Cell LymphomaMosunetuzumabCD3, CD20Phase I2022
62Treatment Protocol for Children and Adolescents with Acute Lymphoblastic Leukemia -AIEOP-BFM ALL 2017BlinatumomabCD3, CD19Phase III2018
63Study of Amivantamab, a Human Bispecific EGFR and cMet Antibody, in Participants with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (CHRYSALIS)Amivantamabc-Met, EGFRPhase I2015
64Bispecific PSMAxCD3 Antibody CC-1 in Patients with Squamous Cell Carcinoma of the LungCC-1CD3, PSMAPhase I2020
65The Bispecific PSMAxCD3 Antibody CC-1 in Patients with Castration Resistant Prostate Carcinoma (PSMAxCD3)CC-1CD3, PSMAPhase I2019
66Treatment by a Bispecific CD3xCD20 Antibody for Relapse/Refractory Lymphomas After CAR T-cells TherapyGlofitamabCD3, CD20Phase II2021
67The Efficacy and Safety of the Bispecific Anti-PD-1/PD-L1 Antibody IBI318 Combined with Lenvatinib in NSCLCIBI318PD-1, PD-L1Phase I2021
68First in Human Study of EMB-07 in Locally Advanced/Metastatic Solid TumorsEMB-07CD3, RORIPhase I2022
69FS120 First in Human Study in Patients with Advanced MalignanciesFS120OX40, CD137Phase I2020
70FS118 First in Human Study in Patients with Advanced MalignanciesFS118PD-L1, LAG-3Phase I/II2018
71A Study of Bispecific Antibody MCLA-158 in Patients with Advanced Solid TumorsMCLA-158EGFR, LGR5Phase I/II2018
72Assess the Anti-Tumor Activity and Safety of Odronextamab in Patients with Relapsed or Refractory B-cell Non-Hodgkin Lymphoma (ELM-2)OdronextamabCD3, CD20Phase II2019
73Study of MCLA-129, a Human Bispecific EGFR and cMet Antibody, in Patients with Advanced NSCLC and Other Solid TumorsMCLA-129c-Met, EGFRmPhase I/II2021
74Treatment of ARB202 Advanced Gastrointestinal Cancer PatientsARB202CD3, CDH17Phase I2022
75HLX301 (TIGIT×PDL1 Bispecific) in Patients with Locally Advanced or Metastatic Solid TumorsHLX301PD-L1, TIGITPhase I/II2021
76A Phase Ib/II Study of AK112 in Combination with AK117 in Advanced Malignant TumorsAK112, AK117PD-1, VEGF (AK112) CD47 (AK117)Phase I/II2022
77Exploratory Study of a Novel Oncolytic Vaccinia Virus RGV004 in the Treatment of Refractory/Relapsed B-cell LymphomaRGV004CD3, CD19Phase I2021
78A Study of JNJ-64407564 in Japanese Participants with Relapsed or Refractory Multiple MyelomaJNJ-64407564CD3, GPRC5DPhase I2021
79A Study of Teclistamab in Japanese Participants with Relapsed or Refractory Multiple MyelomaTeclistamabCD3, BCMAPhase I/II2021
80REGN7075 in Combination with Cemiplimab in Adult Participants with Advanced Solid Tumors (COMBINE-EGFR-1)REGN7075CD28, EGFRPhase I/II2020
81A Study of JNJ-75348780 in Participants with Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) and Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)JNJ-75348780CD3, CD22Phases I2020
82Pilot Study of SLAMF7 BATs/CS-1 BATs in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (MM BATs)SLAMF8 FPBMCCD3, SLAMF7Phase I2021
83A Phase Ib/II Study of AK104 and AK117 in Combination with or Without Chemotherapy in Advanced Malignant TumorsAK104, AK117PD-1, CTLA-4 (AK104)
CD47 (AK117)		Phase I/II2022
84A Study of Anti-PD-1/CTLA-4 Bispecific AK104 Plus Lenvatinib in First-line Advanced Hepatocellular CarcinomaAK104PD-1, CTLA-4Phase I/II2020
85A Study of AK112 in Advanced Malignant TumorsAK112Pd-1, VEGFPhase I/II2022
86A Study to Learn How Linvoseltamab (REGN5458) Will Work Compared to the Elotuzumab, Pomalidimide and Dexamethasone (EPd) Combination, in Participants with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (LINKER-MM3)REGN5458CD3, BCMAPhase III2023
87An Observational Extension Study for Adult Patients Treated in Study R5459-RT-1944 Who Receive A Kidney TransplantREGN5458CD3, BCMANoninterventional2021
88A Study to Evaluate the PK Similarity of AK104 in Healthy Chinese Male SubjectsAK104PD-1, CTLA-4Phase I2022
89AK104 in Locally Advanced MSI-H/dMMR Gastric Carcinoma and Colorectal CancerAK104PD-1, CTLA-4Phase II2020
90A Trial to Find Out if REGN4336 is Safe and How Well it Works Alone and in Combination with Cemiplimab for Adut Participants with Advanced Prostate CancerREGN4336CD3, PSMAPhase I/II2021
91HLX35(EGFR×4-1BB Bispecific) in Patients with Advanced or Metastatic Solid TumorsHLX35EGFR, 4-1BBPhase I2022
92Study of REGN4018 Administered Alone or in Combination with Cemiplimab in Adult Patients with Recurrent Ovarian CancerREGN4018CD3, MUC16Phase I/II2018
93A Study of Teclistamab in Participants with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-1)TeclistamabCD3, BCMAPhase I/II2020
94AK104 Combined with Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Advanced Ovarian CancerAK104PD-1, CTLA-4Phase II2022
95A Study of Talquetamab in Participants with Relapsed or Refractory Multiple MyelomaTalquetamabCD3, GPRC5DPhase II2020
96A Study of AMG 340 in Subjects with Metastatic Castrate-Resistant Prostate CarcinomaAMG 340CD3, PSMAPhase I2021
97AK104 Alone or in Combination with Chemotherapy in the First-line Treatment of ESCCAK104PD-1, CTLA-4Phase II2022
98AK112 Neoadjuvant/Adjuvant Treatment for Resectable NSCLCAK112PD-1 VEGFPhase II2022
99A Study of TNB-486 in Subjects with Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin LymphomaTNB-486CD3, CD19Phase I2020
100A Study of AK129 in Patients with Advanced Malignant TumorsAK129PD-1, LAG-3Phase I2022
101This is a Study to Evaluate the Safety and Tolerability of ABL503, and to Determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) and Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of ABL503 in Subjects with Any Progressive Locally Advanced or Metastatic Solid TumorsABL503PD-L1, 4-1BBPhase I2021
102Dose Escalation Study of Talquetamab in Participants with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MonumenTAL-1)TalquetamabCD3, GPRC5DPhase I2018
103Immuno-positron Emission Tomography Study of 89Zr-S095012 in Patients with Advanced Solid TumoursS095012PD-L1, 4-1BBPhase I2022
104A Phase I Clinical Trial of Y150 in the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple MyelomaY150CD3, CD38Phase I2021
105A Phase Ib/II Clinical Trial of M701 in the Treatment of Malignant Pleural Effusions Caused by NSCLCM701CD3, EpCAMPhase I/II2022


Figure 9.Clinical phase of bispecific antibody in clinical recruitment. A total of 105 trials are currently being recruited, including 48 cases in phase 1, 31 cases in phase 1/2, 19 cases in phase 2, 6 cases in phase 3, and 1 case in non-interventional trials.

Akesobio Australia Pty Ltd는 난소암, 폐암, 고형암 환자151명을 대상으로 PD-1, VEGF를 동시 표적하는 이중특이성 항체 ‘AK112’에 대한 임상 1상을 진행 중이다[56].

ABL Bio는 전이성 고형암 환자 36명을 대상으로 LAG-3, PD-L1을 동시 표적 하는 이중특이성 항체 ‘ABL501’에 대한 임상 1상을 진행 중이다[57].

Wuhan YZY Biopharma Co., Ltd.는 HER2-양성 고형암(유방, 방광, 췌장, 난소, 위) 환자 32명을 대상으로 HER2, CD3를 동시 표적하는 이중특이성 항체 ‘M802’에 대한 임상1상을 진행 중이다[58].

Pfizer는 불응성 다발성 골수종 환자 36명을 대상으로CD3, BCMA를 동시에 표적으로 하는 이중특이성 항체 ‘PF-06863135’에 대한 임상 2상을 진행 중이다[59].

결론

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이중특이성 항체(bispecific antibody; bsAb)는 단클론항체와 기본적인 구조와 작용기작은 유사하다. 하나의 epitope에결합하는 기존의 단클론항체와 다르게 2개의 epitope에 동시 결합할 수 있는 특징이 있다. 특히 항암치료에서 우수한효과와 적은 부작용을 가진 장점때문에 급속히 발전하였다. 1960년 이중특이성 항체 개념이 소개된 이후 2015년Blinatumomab이 치료제로 승인되고 사용되었다. 이후 빠르게 개발되었으며 2022년 한 해 동안에만 5개를 포함하여 약7년동안 9개의 항체가 전 세계적으로 승인되었다. 현재 임상시험 중인 항체는 50개 이상으로 향후 더 많은 이중특이성항체의 승인이 예상된다. 현재 국내에서도 ABL Bio, 종근당, 삼성바이오로직스 등 많은 바이오 기업이 이중특이성 항체 시장에 뛰어들고 있다. ABL Bio는 기존 4-1BB 표적 항암제의부작용을 보완한 이중특이성 항체를 중점적으로 개발하고있다. 또한 삼성바이오로직스는 2022년 이중특이성 항체 플랫폼 ‘S-DUAL’을 개발했다. 연구동향 조사를 통해 현재 개발 중인 이중특이성 항체의 표적들을 토대로 상호연관 표를만들었다(Fig. 8). 현재 가장 활발하게 개발이 이루어지고 있는 이중특이성 항체는 T 세포의 CD3를 표적으로 하여 암을사멸시키도록 유도하는 이중특이성 항체이며 이외에도 주된표적은 HER2, PD-L1, PD-1, 4-1BB이다. 결론적으로 이중특이성 항체가 단클론항체에 비해 향상된 치료효과와 적은부작용을 가지는 장점은 향후 암을 정복하는 치료제로 더욱부각될 것이다. 세계적인 이중특이성 항체 개발과 임상시험진행에 앞으로 더 많은 발전이 기대되고 이를 기반으로 암뿐만 아니라 다양한 질병이 치료될 수 있기를 바란다.

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